La absorción de un fármaco depende de sus propiedades fisicoquímicas, su formulación y su vía de administración. Las formas farmacéuticas (p. ej., comprimidos, cápsulas, soluciones) están compuestas por el fármaco y otros ingredientes, y se formulan de manera que puedan ser administradas por diversas vías (p. ej., oral, bucal, sublingual, rectal, parenteral, tópica, inhalatoria). Cualquiera sea la vía de administración, en primer lugar, los fármacos deben disolverse para ser absorbidos. Por ello, las formas sólidas (p. ej., comprimidos) deben ser capaces de desintegrarse y desagregarse.

Salvo en el caso de la administración IV, un fármaco debe atravesar varias barreras celulares semipermeables antes de alcanzar la circulación sistémica. Las membranas celulares son barreras biológicas que inhiben selectivamente el flujo de las moléculas de los fármacos. La composición fundamental de las membranas consiste en una matriz lipídica bimolecular de la que depende su permeabilidad. Los fármacos pueden atravesar las membranas celulares por:

• Difusión pasiva
• Difusión pasiva facilitada
• Transporte activo
• Pinocitosis

En algunas ocasiones, existen diversas proteínas globulares inmersas en la matriz que actúan como receptores y colaboran en el transporte de moléculas a través de la membrana.

Difusión pasiva

Los fármacos se difunden a través de una membrana celular desde una región con una concentración elevada (p. ej., los jugos digestivos) hacia las zonas de baja concentración (p. ej., la sangre). La velocidad de difusión es directamente proporcional al gradiente, pero también depende de la liposolubilidad de la molécula, de su tamaño, de su grado de ionización y de la superficie de absorción. Como la membrana celular es de naturaleza lipídica, las moléculas liposolubles difunden con mayor rapidez. Las moléculas pequeñas tienden a atravesar las membranas más velozmente que las más grandes.

La mayoría de los fármacos son ácidos o bases orgánicos débiles que se encuentran en las formas ionizada y no ionizada en un entorno acuoso. La forma no ionizada suele ser liposoluble (lipofílica) y difunde con facilidad a través de las membranas celulares. La forma ionizada es poco liposoluble (pero muy hidrosoluble, es decir, hidrofílica) y está sometida a una alta resistencia eléctrica, por lo que no le resulta fácil atravesar las membranas celulares.

La proporción de la forma no ionizada presente (y, por lo tanto, la capacidad del fármaco para atravesar membranas) depende del pH ambiental y del pKa (constante de disociación ácida) del fármaco. El pKa es el pH en el cual las formas ionizada y no ionizada están presentes en concentraciones idénticas. Cuando el pH es menor que el pKa, en el caso de un ácido débil predomina la forma no ionizada, pero en las bases débiles la forma predominante es la ionizada. Por lo tanto, en el plasma (pH 7,4), la relación entre las formas no ionizada e ionizada de un ácido débil (p. ej., con un pKa de 4,4) es 1:1000; en el jugo gástrico (pH 1,4), la relación se invierte (1000:1). Por lo tanto, cuando se administra por vía oral un ácido débil, la mayor parte de éste se encuentra en forma no ionizada en el estómago, lo que favorece su difusión a través de la mucosa gástrica. Si se trata de una base débil con un pKa de 4,4, la situación se invierte; la mayor parte del fármaco se encuentra en forma ionizada en el estómago.

En teoría, los fármacos de naturaleza ácida débil (p. ej., ácido acetilsalicílico) se absorben con más rapidez a partir de un medio ácido (estómago) que los de naturaleza básica débil (p. ej., quinidina). Sin embargo, independientemente de que un fármaco sea ácido o básico, la mayor parte del proceso de absorción ocurre en el intestino delgado, debido a la mayor superficie de absorción y a la mayor permeabilidad de sus membranas.

Difusión pasiva facilitada

Algunas moléculas poco liposolubles (p. ej., glucosa) atraviesan las membranas más rápidamente de lo que podría esperarse. Una teoría es la difusión pasiva facilitada: una molécula transportadora se combina de forma reversible con la molécula sustrato en el exterior de la membrana celular, y el complejo transportador-sustrato difunde con rapidez a través de la membrana, lo que libera el sustrato desde la superficie interior. En estos casos, la membrana transporta únicamente sustratos con una configuración molecular relativamente específica y la disponibilidad de transportadores limita el proceso. Este tipo de transporte no requiere gasto de energía, y no es posible que ocurra en contra de un gradiente de concentración.

Transporte activo

El transporte activo es selectivo, requiere aporte de energía y puede ser llevado a cabo en contra de un gradiente de concentración. El transporte activo parece estar limitado a fármacos estructuralmente análogos a sustancias endógenas (p. ej., iones, vitaminas, azúcares, aminoácidos). Estos fármacos suelen absorberse en regiones específicas del intestino delgado.

Pinocitosis

En la pinocitosis, las células capturan líquido o partículas. La membrana celular se invagina, rodea el líquido o la partícula y vuelve a fusionarse, lo que da lugar a la formación de una pequeña vesícula que se desprende de la membrana y pasa al interior de la célula. Es preciso el aporte de energía. Probablemente, la pinocitosis desempeña un papel menor en el transporte de fármacos, con la excepción de los fármacos de naturaleza proteica.